O que é a Síndrome de Cornélia de Lange (CdLS)? - Cornelia de Lange Syndrome

Um pouco do que aprendi sobre a síndrome CDLS...

  

Meu nome é Ducilene, sou mãe do Nicolas  (agora em Novembro/2017 fez 4 meses)  e  compartilho  aqui algumas pesquisas que  fiz  e  também  um  pouco  da  minha  vivência  sobre  uma  síndrome  que  não conhecia. 

Para nós, como para muitos pais, foi assustador, pois a cada dia nos deparávamos com muitas  coisas  acontecendo  sobre  a  saúde  do Nicolas. 

Farei um post futuramente contando e compartilhando cada detalhe dos acontecimentos e  também  do crescimento que estamos obtendo com nosso presente de Deus, nosso filho mais que especial, ao qual lutamos diariamente para vê-lo feliz e saudável.

Cornélia de Lange é um distúrbio genético muito raro presente desde o nascimento, mas nem sempre é diagnosticada imediatamente. A ocorrência é estimada em 1 para cada 50.000 nascidos vivos.

A Síndrome tem o nome da pediatra holandesa Cornélia Catharina de Lange, que a descreveu, mas você também poderá ouví-la como a síndrome de Bushy ou Nanismo de Amsterdã. 

Até o  momento  foram  descritas  alterações  em  5  genes  que  produzem  uma  grande  variedade  de anomalias  e   malformações,   esse   distúrbio   causa   uma  série  de  comprometimentos  físicos, cognitivos  e  neurológicos.  A  CDLS  afeta  igualmente  ambos  os sexos e é visto em todas as raças e origens étnicas. 

As alterações genéticas da CDLS produzem uma diversidade de características físicas e mentais, cito abaixo algumas delas: 

Baixo peso ao nascer (geralmente abaixo de 5 libras / 2,5 quilos)

Crescimento atrasado e baixa estatura
Dificuldades na amamentação (alguns pegam o seio da mãe e outros não)

Atraso no desenvolvimento

Diferenças dos membros (membros perdidos ou porções de membros)

Tamanho da cabeça pequena (microcefalia)

Sobrancelhas grossas, sobrancelhas unidas (synophrys)

Cílios longos

Nariz curto virado para cima e finos lábios virados para baixo

Cabelo corporal excessivo

Mãos e pés pequenos

Pequenos dentes amplamente espaçados

Orelhas de baixo ajuste

Deficiências auditivas
90% não adquirem a linguagem verbal

Anormalidades da visão (por exemplo: ptose, nistagmo, miopia alta, hipertropia)

Junção parcial do segundo e terceiro dedos do pé

5 dedos incurvos (clinodactilia)

Refluxo gastroesofágico (necessitando ou não de cirurgia)

Convulsões

Defeitos cardíacos (por exemplo, estenose pulmonar, VSD, ASD, coarctação da aorta)

Fissura Palatina - Fenda Platina

Problemas de alimentação

Ausência de Testículo ou Testículo retraído (ou seja, testículos que não desceram)
Hipoplasia Genital

Hiperplasia Adrenal Congênita (Hiperplasia Congênita da Supra-renal)
Hérnia Inguinal

Algumas explicações: 

Eles apresentam um fenótipo facial característico e é reconhecível com a tecnologia de "Facial Dysmorphology Novel Analysis" (FDNA).

CdLS pode dar origem a sua própria variedade de complexidades, por exemplo:

Dificuldade em amamentar é muito frequente, há grande dificuldade para sucção, ou seja, eles não tem força para sugar o bico do seio e/ou mamadeira, para alguns é necessário sonda ou gastrotomia, para os que não precisam de sonda, há um grande estímulo com a Fonoaudióloga para aprender a sugar. No caso do bebê que aprendeu a sugar, é necessário ficar atento para que ele não perca peso, pois ao fazer força demais eles perdem muitas calorias, sendo necessário entrar com a suplementação (fórmula), mas sempre deve-se pedir orientação ao pediatra.

  

Crianças com CdLS muitas vezes sofrem de dificuldades do trato gastrointestinal, particularmente refluxo gastroesofágico. Vômitos, falta de apetite intermitente, constipação, diarréia ou distensão gasosa são conhecidos como uma regularidade nos casos em que os problemas do trato GI (Gastro Intestinais) são agudos. Os sintomas podem variar de leve a grave.

CdLS pode incluir problemas de comportamento, incluindo auto-estimulação, agressão, auto-lesão, auto-flagelação ou forte preferência a uma rotina estruturada. Muitas crianças com CdLS exibem comportamentos de autismo.

Problemas de comportamento no CdLS não são inevitáveis. Muitos problemas de comportamento associados ao CdLS são reativos (ou seja, algo acontece dentro do corpo ou ambiente da pessoa para trazer o comportamento) e cíclico (vai e vem). Muitas vezes, uma questão médica subjacente causa uma mudança de comportamento. Uma vez que a questão médica é tratada, o comportamento diminui.

O diagnóstico da síndrome CDLS deve ser confirmado com o exame clínico CARIÓTIPO e com o exame genético denominado EXOMA.

No Brasil, temos registrado cerca de 341 casos de CDLS sendo aproximadamente 15 com confirmação genética, mas essa quantidade já está desatualizada, pois após o Congresso CDLS Agosto/2017 que aconteceu no Brasil (Minas Gerais), muitas famílias conseguiram ter mais conhecimento sobre a CDLS e obteram acesso para fazer o exame genético "Exoma". 

Sabemos que o número não impressiona ao nível de saúde pública, mas para o portador e sua família este número pode representar 100% da família comprometida.

Fontes: 
www.cdlsbrasil.org

pt.wikipedia.org/wiki/Síndrome_de_Cornelia_de_Lange

SÍNDROME DE CORNÉLIA DE  LANGE: RELATO  DE CASO CORNELIA DE LANGE SYNDROME: A CASE  REPORT RESUMO A  síndrome  de  Cornélia  de  Lange  (SCdL )  é  uma  desordem  genética  rara,  causada  por  variantes de  genes  do  complexo  de  coesinas.  É  caracterizada  por  múltiplas  anomalias  congênitas,  que incluem  características  faciais  distintivas,  déficit  de  crescimento  pré  e  pós neuropsicomotor,  doenatal,  atraso nça  do  refluxo  gastroesofágico  e  malformações  em  membros  superiores. Descrevese  o  caso  de  um  paciente  do  sexo  masculino  que  apresentou  alterações  fenotípicas compatíveis  com  a  forma  clássica  da  SCdL,  cujo  diagnóstico  pode  ser  determinado clinicamente  mesm o  na  ausência  de  confirmação  molecular.  Sondagem  orogástrica  e  internação em  Unidade  de  Cuidados  Intensivos  foram  necessárias  em  virtude  da  dificuldade  de  sucção; posteriormente,  o  paciente  foi  submetido  a  gastrostomia  (GTT).  Nos  pacientes  com  SCdL,  é fund amental  o  acompanhamento  rigoroso  da  sucção/deglutição,  do  ganho  ponderal,  de malformações cardíacas  e  do trato urinário  e  de  déficits visuais e auditivos. Palavraschave: de  Lange. ABSTRACT Anormalidades  Múltiplas. A normalida des  Congênitas. Síndrome  de  Cornélia Cornelia  de  Lange  syndrome  (CdLS)  is  a  rare  genetic  disorder,  caused  by  variants  of  cohesin complex  genes.  The  disease  is  characterized  by  multiple  congenital  anomalies,  which  include distinctive  facial  features,  prenatal  and  postnatal  growth  def iciency,  neuropsychomotor  delay, gastroesophageal  reflux  disease  and  upper  limb  malformations.  We  describe  the  case  of  a  male patient  who  presented  phenotypic  alterations  compatible  with  the  classic  form  of  CdLS.  The diagnosis  can  be  clinically  determined even  in  the  absence  of  molecular  confirmation. O rogastric  tube and  admission  to  a  neonatal  Intensive  Care  Unit  were  necessary  due  to difficulties  with  suction . Subsequently,  the  patient  underwent  gastrostomy.  In  patients  with CdLS,  strict  monitoring  of  wei ght  gain, cardiac  and  urinary  tract  malformations  and  visual  and hearing deficits is  essential. Keywords: Abnormalities, Multiple. Congenital A b normalities. De  Lange  Syndrome. INTRODUÇÃO   A síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) é uma doença rara, caracterizada por múltiplas malformações, como atraso no crescimento psicomotor, alterações cardíacas, gastrointestinais, musculoesquelética e fácies típicas1. Decorre de mutações em genes que estruturam ou regulam o complexo da coesina, que, por sua vez, tem papel na coesão cromatídica, reparo do DNA e expressão gênica2.  A prevalência varia de 1:10.000 a 1:30.000 nascidos vivos. Devido à heterogeneidade no fenótipo, o distúrbio pode se apresentar de diferentes formas, o que dificulta o diagnóstico3. A etiologia é ainda incerta em muitos pacientes e o risco de recorrência é de 2 a 5% para irmãos de um indivíduo afetado4.   O diagnóstico, além de se basear em critérios clínicos, pode ser evidenciado através da detecção de cópias anormais e/ou variação da sequência do genótipo. No pré-natal o diagnóstico pode ser desafiador, previsto a partir da junção de características identificadas na ultrassonografia (USG), como aumento da translucência nucal, crescimento intrauterino restrito (CIUR) simétrico, anomalias dos membros e face.  Este relato de caso tem como objetivo correlacionar achados e condutas com dados da literatura.  RELATO DE CASO Recém-nascido (RN) a termo, nascido de parto cesárea, com 37 semanas e 5 dias de idade gestacional, Apgar 9/10, sem necessidade de reanimação neonatal, peso 1.935 g (pequeno para a idade gestacional). Perímetro cefálico de 31 cm (microcefalia), perímetro abdominal de 29 cm, perímetro torácico de 29 cm e comprimento de 44 cm ao nascer.  Mãe de 23 anos, G2PN1A0, apresentou histórico de diabetes gestacional. Suscetível à toxoplasmose; VDRL e HBsAg foram não reatores. Condiloma acuminado com 24 semanas de idade gestacional. Malformações fetais já presumidas em ultrassonografias durante o pré-natal. Realizada USG com idade gestacional de 12 semanas e 1 dia mostrou translucência nucal de 3,2 mm (valor de referência – VR: < 2,5 mm); USG morfológica com 24 semanas revelou mesomelia, acromelia e oligodactilia bilateral; USG com 35 semanas e 5 dias indicou peso fetal inferior ao percentil 3 (p3), com circunferência abdominal também abaixo do p3. Sem contexto infeccioso na gestação e período periparto. Ao nascimento foram constatadas as seguintes malformações: orelhas com baixa implantação, fronte proeminente, retrognatismo, acromegalia, oligodactilia bilateral, membros superiores curtos, genitália ambígua (ausência de testículos em bolsa escrotal, micropênis), tufo de pêlos na região sacral (Figuras 1 e 2). A partir das características fenotípicas, com avaliação pormenorizada das características faciais e o auxílio de geneticista, levantou-se a hipótese diagnóstica de SCdL, confirmada pelos critérios clínicos preconizados pelo Primeiro Consenso Internacional de Diagnóstico e Manejo da SCdL3.  Ecocardiograma mostrou comunicação interatrial (CIA) tipo ostium secundum de 1,42 mm, com shunt esquerda-direita e relação Qp/Qs estimada de 1,06. Avaliação tomográfica do crânio apontou alargamento do espaço subaracnoide em fossa média e cissuras silvianas, cavum do septo pelúcido, ausência de sinais de processos expansivos e sistema ventricular com topografia, morfologia e dimensões normais. USG da região inguinal evidenciou presença de testículos. USG de rins e vias urinárias não exibiu alterações. Inicialmente o RN foi encaminhado para alojamento conjunto. Foi necessário o uso de sonda orogástrica (SOG) para nutrição, em virtude de dificuldade de sucção. Após administração de dieta via SOG, o RN apresentou episódios de vômitos em grande quantidade, sendo então encaminhado à UTI neonatal. Apresentou crise convulsiva, recebendo fenobarbital (20 mg/kg via SOG), e episódio de hipertermia (39,1ºC). Foi mantido fenobarbital em dose de manutenção. Para diagnóstico diferencial com hiperplasia adrenal congênita, foram solicitados os seguintes exames: 17-OH-progesterona: 1628 mcg/dL (VR: até 22); testosterona total: 147 ng/dL (VR adultos: 165-173); androstenediona: 6,1 ng/mL (VR < 1,6); cortisol basal: 9,5 mcg/dL (VR: 5,3-22,5); sódio: 134 mEq/dL; potássio: 6,7 mEq/dL.    Cursou com baixo aporte hídrico por SOG e oligúria. Tentativas iniciais de obtenção de acesso central de inserção periférica (PICC) foram mal sucedidas. Recebeu terapia de reidratação via SOG, com melhora da diurese. Evoluiu com tolerância à dieta via SOG, mas não progrediu na sucção/deglutição, sendo necessária a realização de GTT. Com boa tolerância à dieta por GTT e adequado ganho ponderal, recebeu alta hospitalar com 63 dias de vida para acompanhamento ambulatorial. DISCUSSÃO  A SCdL é uma síndrome rara, que afeta o crescimento, o comportamento e o desenvolvimento cognitivo, além de apresentar manifestações sistêmicas3, 5, 6, 7. O tipo clássico pode ser reconhecido clinicamente por meio das características físicas da criança3. Na variante não clássica a criança pode apresentar características mais discretas8; essa variante representa a maioria dos casos9. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado; todavia, é raro. Alterações ultrassonográficas podem auxiliar na hipótese diagnóstica, como aumento da translucência nucal, CIUR simétrico, malformações em membros e anomalias em face1, 10, 11, 12, 13. Estudo molecular pode ser realizado por amniocentese, auxiliando no diagnóstico. Contudo, caso não sejam encontradas mutações, não é possível excluir o diagnóstico1, 3. No caso relatado os seguintes exames pré-natais mostraram:  1. USG com IG de 12 semanas e 1 dia: translucência nucal = 3,2 mm;  2. USG morfológica com IG de 24 semanas: mesomelia, acromelia e oligodactilia bilateral;  3. USG com IG de 35 semanas e 5 dias: peso fetal < p3, circunferência abdominal < p3.    É evidente que o feto apresentava características que poderiam incluir a SCdL nos principais diagnósticos diferenciais. No entanto, não foi solicitado teste genético, haja vista que o resultado não iria interferir na conduta adotada posteriormente, um resultado negativo não excluiria a hipótese e o custo seria elevado.  O diagnóstico pós-natal de crianças com malformações exige exame físico minucioso14. Na SCdL, o diagnóstico pode ser estabelecido por meio de critérios clínicos e/ou por rastreamento genético com mutações sugestivas de SCdL, envolvendo os genes NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, BRD4, HDAC8 e ANKRD113, 8. O Primeiro Consenso Internacional de Diagnóstico e Manejo da SCdL estabeleceu em 2018 os seguintes critérios diagnósticos3:  Sinais cardinais (2 pontos)  1. Encontro das sobrancelhas na linha média facial e/ou sobrancelhas grossas 2. Nariz curto, nariz côncavo e/ou ponta nasal antevertida  3. Buço longo e/ou sem sulco  4. Lábio superior vermelho e/ou comissura labial voltada para baixo  5. Oligodactilia nas mãos ou mãos com ausência de dedos  6. Hérnia diafragmática  Sinais sugestivos (1 ponto)  1. Déficit no desenvolvimento e/ou déficit cognitivo  2. Déficit no crescimento pré-natal  3. Déficit no crescimento pós-natal  4. Microcefalia  5. Mãos pequenas e/ou pés  6. Quinto dedo pequeno  7. Hirsutismo  O diagnóstico de SCdL clássica é definido por uma pontuação maior ou igual a 11, estando presentes pelo menos 3 sinais cardinais. De 9 a 10 pontos, com pelo menos 2 sinais cardinais, o diagnóstico de SCdL não clássica é estabelecido. Se 4 a 8 pontos com pelo menos 1 sinal cardinal, está indicado teste molecular para a confirmação do diagnóstico. Caso a pontuação seja menor que 4 pontos não se indica o teste molecular3.  O paciente do relato apresentava: encontro das sobrancelhas na linha média e sobrancelhas grossas, nariz curto e côncavo, buço longo e sem sulco, oligodactilia nas mãos, déficit de crescimento pré-natal, microcefalia, mãos pequenas e hirsutismo, totalizando 14 pontos; foi diagnosticada SCdL sem a necessidade de um exame molecular.  Após diagnóstico da síndrome é necessário rastrear a criança para malformações; solicita-se ecocardiograma, em função da alta prevalência de cardiopatias congênitas, e USG renal. Exames de imagem do sistema nervoso central estão indicados na presença de convulsões3.  No caso relatado o ecocardiograma evidenciou CIA sem repercussão. USG de rins e vias urinárias foi normal. Testículos foram localizados na região inguinal. TC de crânio, apesar de não estar formalmente indicada no momento do diagnóstico, foi importante para afastar outras causas de múltiplas malformações. Existem curvas de crescimento e peso específicas para o acompanhamento de crianças portadoras da SCdL, que devem ser utilizadas pelo pediatra que realizará puericultura8, 15, o qual também deverá orientar aos pais que a vacinação segue o calendário vacinal usual3. A dificuldade de alimentação está presente em muitos casos, podendo ter várias causas, como malformações gastrointestinais e dificuldade de sucção, sendo necessária abordagem multidisciplinar, com participação de fonoaudiólogo3, 8. Sempre que possível deve-se manter a alimentação oral; no entanto, em alguns casos a GTT pode ser necessária2, 3, 8.  CONCLUSÃO  Tendo  em  vista  que  a  SCdL bibliográfica configuram tem  uma  incidência  rara, relatos  de  caso  com  revisão importante  fonte  de  dados  para  abordagem  de  experiências diagnósticas e  terapêuticas. No  caso As  USG  pré,  foi  apresentado  um  RN  com  características  morfológicas  clássicas  da  doença. natais  sugeriam  malformações congênitas  e  CIUR  simétrico,  porém  o  diagnó foi  definido  após  o  nascimento  de  acordo  com  os  critérios  clínicos stico recomendados pelo  Primeiro Consenso  Internacional  de  Diagnóstico  e  Manejo  da  SCdL  (2018),  sem  necessidade  de  um  teste genético.  Considerando  uma  abordagem  integral  do  paciente  e  sua  f amília,  é  preciso  levar  em consideração  o  real  benefício  de  um  teste  diagnóstico  de  alto  custo  e  que  não  altera  prognóstico e  condutas posteriores. O  paciente  segue  em  acompanhamento específica , de acordo  com  c urva s própria ambulatorial s .  A  puericultura  dessas  crianças  é de  crescimento  e  peso.  Acompanhar  o desenvolvimento  psicomotor  e  a  dificuldade  de  alimentação  nesses  pacientes  é  de  extrema importância,  sendo  necessário  promover  um  suporte  multidisciplinar  cujo  objetivo  principal  é a  melhora  na qualidade  de  vida. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sarogni P, Pallotta MM, Musio A. Cornelia de Lange syndrome: from molecular diagnosis to therapeutic approach. J. Med. Genet. 2019;57(5):289-295.  2. Romano C, van Wynckel M, Hulst J, Broekaert I, Bronsky J, Dall’Oglio L, et al. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for the evaluation and treatment of gastrointestinal and nutritional complications in children with neurological impairment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017;65:242–264. 3. 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